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            新聞中心

              暢談mRNA技術全流程!

              金秋十月,2021年諾貝爾獎揭曉,而之前呼聲高的大熱門——mRNA相關技術今年暫時無緣此獎,也引起各界熱議,畢竟之前mRNA技術已摘得兩大重量級獎項,分別為科學突破獎的生命科學獎,以及被譽為“諾獎風向標”的拉斯克獎臨床醫學研究獎。

              這些爭議在一定程度上顯示出mRNA相關研究為人類發展帶來的重要價值和巨大想象空間,成功讓mRNA的話題關注破圈——已超越了科技界的邊界。在此感謝多位來自mRNA領域專家團隊的支持,其中包括中國藥學會藥學服務專業委員會委員栗世鈾教授、中科院納米生物效應與安全性重點實驗室研究員王浩教授。

              我們將通過系列文章完整介紹mRNA技術相關內容——從靶點設計,到化學修飾,再到序列優化……我們為大家一一揭秘mRNA全流程。期望這一系列的文字可以為對mRNA技術和平臺有興趣的讀者理清重點,如果能夠提點一二,幸甚。

              圖片

              已故諾獎得主悉尼·布倫納早在1960年就發現了mRNA的存在和其傳遞信息的機制,誰也沒能想到經過數十年后的今天,mRNA重出江湖,再次來到了大家的視野中。因為mRNA藥物是信息藥物,是一代革命性的生物藥。隨著mRNA一詞一次又一次地高頻出鏡,引發了大家對于這位諾獎“落榜生”一連串的問題:

              mRNA是什么?

              mRNA為何能夠如此神奇??

              以mRNA為核心的治療路徑是什么樣?

              研發它的關鍵核心是什么?

              mRNA,中文譯名“信使核糖核酸”,是由DNA的一條鏈為模板轉錄而來。它是攜帶著遺傳信息并能夠指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。

              1953年,第一個DNA雙螺旋結構的分子模型誕生,隨著對于DNA研究的深入,科學界開始逐步明確DNA轉錄翻譯為蛋白質的過程:首先DNA轉錄成為mRNA,其后mRNA指導核糖體翻譯成蛋白質??梢妋RNA是DNA翻譯為蛋白質的關鍵“信使”。

              1961年,科學家首次成功提取到mRNA。從這一刻起,科學家們意識到有可能發現了一種新的疾病治療路徑。

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              圖片在科學家的暢想中,以mRNA為核心的治療路徑大致有四步:

              首先,篩選并獲得疾病相關的關鍵mRNA,靶點設計;

              其次,讓這段mRNA攜帶著疾病相關信息進入人體,化學修飾;

              再次,mRNA精確高效指導人體免疫系統產生抗體或記憶淋巴細胞,序列優化;

              人體免疫系統發現并自主殺死導致疾病的細胞或病毒;

              可以看出,這是在引導人體自身免疫系統治療疾病,這與外源性藥物治療疾病的途徑有著巨大差異,安全、高效幾乎是它天然的標簽。

              此后29年的時間,科學家們不斷努力,期望實現這一路徑。

              終于在1990年,美國威斯康星大學的科研團隊有了新的突破,他們將體外通過轉錄提取的mRNA注射至小鼠骨骼肌內,成功轉化成相應蛋白質并產生免疫反應。這一發現震驚學術界,說明存在于理論中的治療路徑有著實際操作的可能,理想成為現實的藍圖就此展開。從mRNA的治療路徑可以發現,一個有效的mRNA藥物的關鍵是對于該藥物的核心mRNA進行精心設計。為了讓核心mRNA真正有效,需要進行三個方面的優化,這些優化對于mRNA技術而言起到了至關重要的作用。

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              mRNA靶點設計

              mRNA療法適用于多種的疾病,例如被經常提及的癌癥治療的各種生物藥物(疫苗、細胞因子、抗體等)、感染性疾病疫苗和抗體、自身免疫病、及罕見遺傳病病等領域。不同的疾病就需要針對性的選擇mRNA目標基因,這也就需要關注治療路徑的第一步——獲得疾病相關的mRNA ,也就是mRNA的靶點選擇。

              特異性的mRNA靶點選擇,需要對于疾病的病理和發病機制有深入的研究,而對于靶點的選擇會直接影響到mRNA藥物治療的效用。例如對于新冠疫苗,目前研發的mRNA大多集中于刺突蛋白(S蛋白),它是人體細胞受介導病毒入侵的關鍵蛋白,能夠全面激活自體免疫反應。但是即使是這樣優秀的靶點同樣存在著缺陷,有研究表明目前mRNA疫苗的不良反應與刺突蛋白有著一定的關系。

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              mRNA化學修飾

              我們人體有著一道道的其他防線,諸如酶降解系統、膜轉運系統、組織清除效應等,它們如同一條條馬奇諾防線,橫亙在mRNA進入人體的征途上。然而,和這些防御工事相比,我們的免疫系統則像一位帶刀護衛,警惕著外源性物質的入侵。為了順利完成進入人體的目標,科學家逐步完成了mRNA化學修飾。

              mRNA化學修飾的基礎集中于改善其自身的兩大劣勢:脆弱及易受人體免疫系統攻擊,這也是將mRNA分子中尿苷替換為假尿苷的主要目的。隨著對于化學修飾的深入,在mRNA的納米載藥系統方面也在不斷涌現新的化學修飾方式,例如對于脂質納米微粒(LNPs)的化學修飾等。

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              mRNA序列優化

              mRNA攜帶的信息從本質上說就是蛋白質堿基對序列的信息,這些信息如同一把專屬的鑰匙,決定了特定蛋白質的開啟。因此mRNA藥物也可以稱為信息藥物。

              對于序列優化的過程來說,大致有如下方式:去除稀有密碼子,調整堿基對含量、增加mRNA穩定性并在合成中降低二級mRNA結構等。對于序列優化的目標來說,也從最初提高mRNA的翻譯效率向增加mRNA自身穩定性及延長半衰的方面發展。我們可以毫不夸張的說,優秀的序列優化是mRNA藥物安全高效的基礎保障。

              圖片圖片來源于網絡

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              mRNA技術平臺化對研發的重要性

              通過以上三個方面優化的簡介,我們可以看到,mRNA藥物與傳統藥物研發有著巨大的差異,呈現典型的“三多”形態,涉及的領域多、研發關鍵點多、成功的障礙多。而在面對“三多”形態時,技術平臺化是關鍵的應對措施。利用統一的mRNA技術平臺進行開發,有利于在擴展管線、研發不同疾病的治療或預防時從技術源頭上有效的控制風險。同時,平臺儲備的相應專業人員與也可以更順利的完成共享。

              始于庚子年末的新冠疫情,強勢將mRNA治療推到臺前,讓更多的有志人士和企業紛紛投入到這一領域中,但是如果僅僅關注新冠疫苗中mRNA的發展,又有著一葉障目的遺憾。

              圖片

              自從mRNA治療路徑被發現切實可行之后,這種療法就逐步涉及癌癥、感染性疾病、自身免疫性疾病、蛋白替代治療及罕見病等領域。

              但無論在哪一個疾病領域,要想真正成藥,第一步必須完成對于該疾病的mRNA靶點設計。

              抓住了mRNA靶點,也就切中了這個疾病要害——好比林黛玉和薛寶釵,寶釵時刻能激勵寶玉努力當官、光耀門楣的特質,是賈府做出結親薛家決定的核心原因。

              不同于傳統藥物靶點的概念,蛋白、病毒的某些結構、基因片段等都有可能成為mRNA的靶點。

              具體來看,在腫瘤領域,mRNA靶點可以是腫瘤抗原、抗體,也可以是腫瘤免疫相關的細胞因子和免疫佐劑;

              在傳染病領域,mRNA靶點可以是一些具有免疫原性的病毒抗原,或者是病原體的蛋白;也可以是抗病毒的中和抗體!

              而在遺傳性疾病中,mRNA靶點則可以是基因發生突變的位點。

              如同釵黛之選,難上加難。

              因為mRNA可針對的靶點遠多于現在的小分子藥物所針對的蛋白靶點,雖然這意味著許多不治之癥有了治愈的希望,但當可選擇的靶點多到數十萬種時,靶點篩選也成為了一種幸福的煩惱。腫瘤領域是最早進行mRNA臨床探索性應用的方向,也是當前研發管線最集中、競爭最激烈的領域,在所有在研項目中占比近50%。因而mRNA腫瘤疫苗的靶點選擇最為考驗mRNA技術平臺在免疫學方面的學術實力與經驗積累。

              mRNA腫瘤疫苗的靶點可以是腫瘤共有的抗原(即TAA,腫瘤相關抗原),這類抗原在大多數癌癥患者中都高度表達,利用mRNA表達TAA并靶向抗原呈遞細胞(如DC細胞),激活抗原特異性T細胞反應,其優勢在于可針對同一類患者提前進行批次生產,治療前無需等待。傳統的腫瘤疫苗技術只能針對一個或有限抗原或腫瘤微環境調節因素,無法適應腫瘤異質性特點。mRNA腫瘤疫苗可一次編碼數個甚至數十個腫瘤抗原,充分激活免疫反應。例如已進入臨床2期并獲得FDA快速通道資格的針對黑色素瘤的mRNA疫苗,可同時編碼4種在90%以上的患者中出現的腫瘤相關抗原,與PD-1抑制劑聯用協同增效,提高對黑色素瘤的免疫殺傷效應。隨著mRNA研發的進展,許多以往難以成藥的靶點都獲得了突破性的進展,如KRAS,IL-2等,為腫瘤患者帶來新的希望。

              另一類mRNA腫瘤疫苗是科學界寄予厚望的個性化定制腫瘤疫苗。它靶向于腫瘤在健康細胞中不存在的新抗原。對于某些高突變的實體瘤,針對新抗原的mRNA腫瘤疫苗能發揮較大的作用。

              回過頭來,看看火熱的新冠mRNA疫苗的靶點篩選。

              在新冠mRNA疫苗開發中,mRNA三巨頭就對全長刺突蛋白 “情有獨鐘”。

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              究其原因,全長刺突蛋白存在于新冠病毒的表面,是病毒宿主細胞受體介導病毒入侵的關鍵。同時,該蛋白還能夠激活自體免疫反應,可以說是一個非?!昂谩钡目乖鞍?。

              基于上述考量,全長刺突蛋白在組成新冠病毒的29個主要蛋白中“脫穎而出”,風光無二。

              但,它并非唯一;

              與巨頭不同,我國有企業的mRNA疫苗卻選擇將刺突蛋白中的一部分受體結合區域(RBD區域)作為靶點。

              RBD區域是新冠病毒刺突蛋白與人受體結合的主要部位。報道顯示,它是中和抗體產生的主要靶點。

              除了這個原因以外,從目前新冠病毒的突變情況來看,全長刺突蛋白的N末端結構區域(NTD區域)表現出了一定的不穩定性。而有研究指出,NTD區域誘導的抗體會與RBD區域誘導的抗體協同作用,增強保護。

              兩者誰更優秀,尚無定論。

              但可以肯定,誰能像寶釵激勵寶二爺當官一樣,去“激勵”人體的免疫系統并產生抗原,誰就會被更廣泛的選擇。

              從對于mRNA靶點篩選的經驗回顧來看,可以大致總結出一些篩選的規律。

              對于一個合適的mRNA靶點來說,成藥性永遠是第一位的。

              除此以外還要考慮:

              1、mRNA是否能激發人體的細胞與體液免疫反應;

              2、mRNA靶點的鏈長必須合適;

              3、mRNA靶點的免疫原性要適合不同疾病的要求;

              4、抗原的特異性表達是否明顯,這一點在腫瘤領域非常重要;

              5、考量病毒突變的基因流行病學;

              6、抗原決定簇與保守性交叉免疫等多維度。

              無論在腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病、還是罕見病領域,mRNA疫苗或治療藥物能否誘導特異性效應T細胞(殺傷或調節性T)激活以及免疫微環境的改善是成藥的關鍵步驟,但結果還需通過臨床研究驗證,觀察其能否轉化為臨床獲益。國內已有mRNA腫瘤疫苗在臨床研究中應用于腦膠質母細胞瘤和肺癌腦轉移患者的實例,mRNA腫瘤疫苗聯合常規治療方式顯著延長了患者的生存期,且耐受性良好。

              對于任何一家mRNA藥物研發企業來說,無論投身的領域有多么前沿高端,亦或是炙手可熱,都必須在開始階段對于mRNA靶點做清晰的了解和篩選,并做好腳踏實地的研究。

              切中要害,是mRNA藥物未來的良好開端。

              為透析核酸藥物全產業鏈,促進產學研融合,促進中國核酸藥物產業化發展,由杭州醫藥小鎮、中國科學院腫瘤與基礎醫學研究所指導,海昶生物主辦,財通證券協辦,佰傲谷承辦的2022核酸藥物產業高峰(杭州)論壇(簡稱NAMI)將于2022年1月6-7日在杭州舉辦,大會信息如下:

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